VAP-1可能在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展和慢性肝病(CLD)的发生发展中起重要作用。

氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO),又称血管黏附蛋白-1(VAP-1,又称含铜胺氧化酶,AOC3), 是一种糖基化的同源二聚体跨膜蛋白,作为氨基脲敏感性胺氧化酶家族中的一种铜依赖性胺氧化酶,它能催化外源性和内源性伯胺(如肌氨酸、肌酐和肾上腺素产生的伯胺)的氧化脱氨作用,生成醛、铵和过氧化氢。目前已知的氨基脲敏感性胺氧化酶有胞内酶单胺氧化酶-A和-B(MAO-A和MAO-B, 主要表达于大脑)以及跨膜蛋白SSAO/VAP-1。


SSAO/VAP-1在肝内皮细胞中组成型表达。正常情况下,SSAO/VAP-1储存在细胞浆的小泡内,在炎症信号刺激下,迅速转移到细胞表面。一方面,SSAO/VAP-1作为胺氧化酶催化伯胺脱氢,生成过氧化氢可引发和传播氧化应激;另一方面,内皮细胞表面的SSAO/VAP-1作为黏附分子促进白细胞与内皮细胞的结合,并经内皮细胞向肝实质转移。两方面共同作用引发并维持肝脏的炎症状态。


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图1:VAP-1在肝内皮细胞中作为黏附分子和胺氧化酶的双重作用

来源:Marko Salmi and Sirpa Jalkanen. Trends inImmunology. 2001


此外,结合在肝内皮细胞膜上的VAP-1受TNFα等炎症因子催化水解,生成可溶性的VAP-1(sVAP-1),进入血液循环。sVAP-1催化过氧化氢和甲醛的产生,成为具有破坏性的系统活性氧和高级糖基化终产物的重要来源。血清sVAP-1水平在许多肝脏炎症情况下升高。临床研究证明,在慢性炎症性肝病如酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎患者血清中,循环sVAP-1水平显著升高,而类风湿性关节炎或炎性肠病患者血清sVAP-1水平无变化。


上述结果提示VAP-1可能在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展和慢性肝病(CLD)的发生发展中起重要作用。后续研究发现,与年龄、性别和代谢表型匹配的对照组相比,在NAFLD患者肝脏VAP-1表达及血清sVAP-1水平均显著升高,且患者血清sVAP-1浓度与肝纤维化程度正相关。


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图2:NASH患者血清sVAP-1浓度较单纯性脂肪肝患者显著升高,且患者血清sVAP-1浓度与肝纤维化程度正相关

来源:Weston et al, JCI, 2015


在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化小鼠模型中的研究发现:VAP-1缺陷小鼠(Aoc3–/–)及用中和抗体治疗的模型动物可避免严重脂肪性肝炎的发展和纤维化的发生;VAP-1敲除可防止肝内T细胞、NKT细胞和髓细胞亚群的积聚,且VAP-1的胺氧化酶活性对于这些效应免疫细胞的积累和纤维化的建立至关重要。此外,肝间质细胞表达VAP-1可促进纤维化标志物的表达及伤口愈合。这些发现揭示了VAP-1在纤维化肝病的发病机制中的作用,并为VAP-1作为NAFLD和其他慢性炎症性肝病的潜在治疗靶点提供了证据。


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图3:VAP-1抑制剂治疗肝脏慢性炎症和纤维化作用机理


目前针对NASH适应症的VAP-1抑制剂处于开发最前端的候选药物有:


BI-1467335:最初由Pharmaxis公司发现,是首个进入NASH临床试验的SSAO/VAP-1抑制剂。在动物体内完成了广泛的研究:在胆固醇喂养的兔动脉粥样硬化模型中,化合物BI-1467335治疗显著降低血浆脂质水平,减少了黏附分子和炎性细胞因子的表达,并抑制了动脉粥样硬化病变部位巨噬细胞的募集和激活;在急性肺病模型中,该化合物通过减少白细胞的滚动和黏附,减少了脂多糖(LPS)诱导的中性粒细胞肺迁移和细胞因子诱导的细胞迁移;在急性和慢性吸烟诱导的肺病模型中,BI-1467335治疗抑制了炎症免疫细胞的气道浸润,减少了肺纤维化,并改善了肺功能。这些研究证实了体内VAP-1活性的抑制对多器官慢性炎症控制和纤维化改善的有效性。


该化合物于2015年被Boehringer Ingelheim收购,一年后获得FDA针对NASH适应症的快速通道授权。2017年6月,Boehringer启动了一项为期12周的安慰剂对照IIa期临床研究,以观察化合物在114例NASH患者中的安全性和疗效(ClinicalTrials.gov标识符NCT03166735)。研究中观察到与安慰剂相比,BI-1467335显著抑制NASH患者血浆VAP-1活性,降低患者血清ALT水平以及肝细胞凋亡和肝纤维化生物标记物CK-18 M30/M65水平, 证实其对NASH患者的抗炎活性。遗憾的是,2019年12月,BoehringerIngelheim宣布,基于该化合物在NASH患者中药物相互作用的风险,停止其针对NASH适应症的开发。BI 1467335针对糖尿病视网膜病变的临床IIa期研究继续进行。BI-1467335是VAP-1同家族蛋白单胺氧化酶B(MAO-B)的中度抑制剂,MAO-B是一种在大脑高表达,是抑郁症和帕金森治疗药物的靶点之一。对MAO-B非特异性抑制作用有可能导致在NASH患者中合并用药时潜在的药物相互作用风险。


TERN-201:是由TernsPharmaceutics(拓臻生物)开发的SSAO/VAP-1特异性抑制剂,对VAP-1具有高度特异性,在体外试验中其相对于单胺氧化酶(MAO-A and MAO-B)显示出超过7000倍的选择性,避免与MAO-B抑制剂类药物相互作用的风险。目前已顺利完成治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床Ⅰ期单次和多次递增剂量研究,并报告阳性结果。首次人体试验数据显示,单次和多次口服TERN-201的耐受性良好,未观察到明显不良反应。每个研究剂量均显示强效靶点结合,并达到对血浆SSAO蛋白活性的近乎完全抑制,该抑制在单次或重复给药后可持续长达一周。


虽然化合物BI-1467335针对NASH适应症的开发不幸搁浅,但其临床研究首次在NASH患者体内证实了SSAO/VAP-1抑制剂对患者生化指标及NASH和纤维化生物标记物水平的改善,为该靶点对NASH治疗的有效性验证迈进了一大步。同时,其潜在药物相互作用风险的机制,为后续针对该靶点的NASH药物开发奠定了基础,指明了方向。期待对VAP-1具有更高选择性,更好安全性的候选药物对NASH治疗有更出色的表现。


关于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重症类型,由肝脏中脂肪过量堆积所致。NASH与慢性肝脏炎症和肝细胞损伤有关,可导致纤维化、肝硬化,最终导致肝癌或肝功能衰竭。全球NAFLD和NASH发生率正快速上升,与肥胖发生率攀升有关。目前还没有获批用于治疗NASH的药物。


关于Terns Pharmaceuticals拓臻生物

Terns Pharmaceuticals 拓臻生物是一家专注于慢性肝脏疾病以及癌症的临床阶段全球创新药企业,在中国上海和美国旧金山湾区均设有研发中心。公司目前正在推进一系列非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及癌症领域的不同治疗靶点的创新药。拓臻拥有优异的疾病生物学,药物化学,临床研发团队,致力于把更好的疗法带给中国的和全球的患者。


更多信息,请访问www.ternspharma.com 和 www.ternspharma.com.cn


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