截止目前,FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)作为针对NASH适应症的第一个候选药物已经完成Ⅲ期临床试验,达到改善纤维化NASH无恶化的终点,并于今年9月向FDA提出针对NASH适应症的上市申请。

美国加州福斯特城与中国上海——自1995年被发现起,法尼醇受体(FXR)作为代谢类疾病药物靶点,已受到超过20年的持续关注,近年来更成为NASH领域最热门药物靶点之一。FXR主要表达于肝细胞核,与配体结合后开启一系列参与能量代谢的基因表达,从而实现对机体代谢的调控。其调节通路主要涉及两方面:在胆汁酸代谢方面,通过抑制胆汁酸合成和重吸收,调控肝脏和循环系统胆汁酸浓度;在糖脂代谢方面通过抑制脂肪合成,促进脂肪酸氧化,调控肝脂和血脂;促进肝脏糖原合成,抑制肝糖异生,维持机体血糖平衡。胆汁酸在肝脏炎症和纤维化中扮演重要角色,而糖脂代谢紊乱是脂肪肝的主要诱因。因此业界期望FXR作为药物靶点能同时改善肝脏脂肪变性,炎症和纤维化。

截止目前,FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)作为针对NASH适应症的第一个候选药物已经完成Ⅲ期临床试验,达到改善纤维化NASH无恶化的终点,并于今年9月向FDA提出针对NASH适应症的上市申请。除此以外,还有几个以FXR作为靶点的候选药物处于较晚期的临床研究阶段。这一系列临床试验结果,验证了FXR作为NASH药物治疗靶点的安全性和有效性。

FXR激动剂按结构可分为甾体和非甾体两类,甾体类激动剂含有共同的甾体母核,由胆汁酸衍生物改造而来,通常具有较差的核受体选择性。非甾体类激动剂大部分是通过人工合成的方法得到,结构具有多样性,对FXR特异性较高。目前处于临床开发阶段FXR激动剂有:

  • 奥贝胆酸(OCA):由Intercept公司开发的半合成胆汁酸衍生物。是NASH治疗药物开发的排头兵。在今年初公布的Ⅲ期临床试验中,奥贝胆酸达到了纤维化改善(≥1个阶段)且NASH没有恶化的主要终点;副作用中,最受关注并被认为对未来商业化产生重大影响的是瘙痒症。其他副作用包括肝损伤和LDL-C的可逆增加。今年9月,Intercept公司已向FDA递交奥贝胆酸针对NASH适应症的上市申请。

  • Cilofexor:是Gilead开发的选择性非甾体FXR激动剂。Cilofexor目前正在研究用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和由非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的晚期纤维化。Ⅱ期临床试验结果显示Cilofexor显著改善患者肝脏生化,以及显著降低血清FXR生物标记物C4水平。此外,Cilofexor显示良好的耐受性和安全性。

  • Tropifexor:由诺华开发的一种非甾体FXR激动剂,目前处于治疗NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎的临床Ⅱ期,预计2020年完成。其最初由诺华制药研发,后授权给辉瑞进行合作开发。Ⅰ期临床试验结果显示安全性和耐受性良好,未观察到药物相关的不良反应,多次给药后未发现药物相关的瘙痒出现,个别受试者出现ALT(谷丙转氨酶)/AST(谷草转氨酶)的升高,但并不造成临床后遗症。

  • MET-409:由Metacrine研发的一种口服非甾体FXR激动剂,拟用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH),肠易激综合征伴腹泻(IBS-D)和炎性肠病(IBD)。目前正在进行Ⅰb期临床试验。在临床前研究中,MET409展现对FXR的高选择性和持续激活效应。在Ⅰ期临床试验中,MET409展现良好的耐受和安全性,未出现血脂异常和其它严重不良反应。

  • EDP-305:由Enanta研发的非甾体FXR激动剂,该化合物报道为一类对FXR具高结合活性的新型激动剂。2017年1月4日获得美国FDA快速通道认定,目前处于临床Ⅱ期试验。近期公布的Ⅱa前期非侵入性终点结果显示,EDP-305可显著降低ALT指标和肝脂含量,对血清LDL水平基本无影响,虽然高剂量组超过50%患者出现瘙痒,低剂量组瘙痒副作用发生率<10%。预计在Ⅱb研究将重点摸索能够平衡药效和副作用的最优剂量。

  • TERN-101:是拓臻生物开发的非甾体FXR激动剂,目前处于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床Ⅰ期试验。临床前研究结果显示,TERN-101在体内对FXR高度特异。在前期动物试验和临床一期中均未观察到瘙痒症状。此外,在前期动物实验中未观察到LDL-C升高,反而显著降低血清LDL-C浓度。有望克服FXR的瘙痒和LDL-C升高的副作用而展示更加优异的NASH治疗效果。


奥贝胆酸的临床研究证实了FXR作为NASH药物作用靶点的有效性。然而,其临床试验虽然达到了改善纤维化终点,响应率也仅为23.1%(安慰剂组响应率为11.9%),合并瘙痒和升高LDL的副作用,为后期me-better药物开发提供了空间和改进方向。期待上述候选药物在临床研究中有更出色的表现。



关于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重症类型,由肝脏中脂肪过量堆积所致。NASH与慢性肝脏炎症和肝细胞损伤有关,可导致纤维化、肝硬化,最终导致肝癌或肝功能衰竭。全球NAFLD和NASH发生率正快速上升,与肥胖发生率攀升有关。目前还没有获批用于治疗NASH的药物。


关于Terns Pharmaceuticals拓臻生物

Terns Pharmaceuticals拓臻生物是一家专注于慢性肝脏疾病以及癌症的临床阶段全球创新药企业,在中国上海和美国旧金山湾区均设有办公室。公司目前正在推进一系列非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及癌症领域的不同治疗靶点的创新药。拓臻拥有优异的疾病生物学,药物化学,临床研发团队,致力于把更好的疗法带给中国的和全球的患者。


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