甲状腺激素(Thyroid Hormone)是由甲状腺上皮细胞分泌的物质,在神经发育,能量代谢等众多生理过程的调节中起关键作用。甲状腺激素水平通过涉及下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)和垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)的负反馈机制得到严格控制,这个过程通常被称为下丘脑-垂体轴。




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下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic–pituitary–thyroid(HPT) axis)

来源:Wikipedia    https://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamic%E2%80%93pituitary%E2%80%93thyroid_axis



甲状腺激素的作用机制主要是甲状腺素受体与另一核受体视黄酸受体(RXR)形成异二聚体从而抑制甲状腺激素反应基因的表达,而甲状腺激素与其受体的结合,解除该抑制作用,从而增加甲状腺激素反应基因的表达,产生生理学效应。在身体各组织的能量代谢过程中,甲状腺激素通过结合各组织中的甲状腺激素受体(THR)发挥其中枢调节作用。甲状腺激素受体(THR)在骨骼、心脏、脂肪、肝脏和大脑中高表达,与配体(甲状腺激素)结合并激活后,通过对基础代谢率(BMR)和耗氧的调节维持各组织正常功能。由于不同THR亚型(以及亚型间接变异体)在各组织表达的差异,以及THR与其他核激素受体的相互作用,导致其激活的生理学效应具有高度多样性。

在能量代谢方面,THR的过度激活导致的甲状腺机能亢进症,表现为能量消耗增加、体重减轻、胆固醇水平降低、脂肪分解增加和糖异生的高代谢状态。早在20世纪50年代,人们就开始尝试使用甲状腺激素补充剂来治疗肥胖症和血脂异常。然而由于甲状腺激素的多效性导致了显著的副作用,包括心动过速、房性心律失常、心力衰竭、肌肉萎缩、骨质疏松、疲劳和焦虑。同时,在早期针对甲状腺激素与二硝基苯酚联合研究中也曾经出现患者死亡的案例。在这之后,甲状腺激素补充剂的应用受到了限制。

甲状腺激素(TH)主要分为α和β两大亚型。后期通过动物实验证明,甲状腺激素补充疗法的心脏毒性是由甲状腺激素受体的单一亚型甲状腺激素受体α(THRα)引起的。除心率外,THRα对体温和基础代谢率(BMR)的调节作用更为显著。甲甲状腺激素受体β (THR-β)在基础代谢率(BMR)调节中则是起次要作用,但却是促甲状腺激素释放激素(TRH)肝脏表达的主要亚型,且被认为是甲状腺激素(TH)补充疗法改善脂代谢特性的主要作用靶点。甲状腺激素受体β(THR-β)的特性提示THRβ选择性激动剂具有肝脏脂质代谢多重调控,且避免体重减轻,降低心脏毒性,平衡有效性和安全性的潜力。


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甲状腺激素的有益和有害作用及甲状腺激素受体激动剂选择性的机制

来源:Baxter, JD,et al. Nat Rev Drug Disc. 2009. 8:308-320.



第一代选择性THRβ激动剂(sobetirome[GC-1]、eprotirome[KB2115]和KB141)对低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯和反向胆固醇转运具有改善作用。首先,THRβ增加HDL、APOA1和CYP7A1的表达,从而使进入胆管的反向胆固醇转运净增加。其次,通过增加LDL受体的表达,从外周组织中清除LDL-C。最后,降低肝脏SREBP1活性从而降低甘油三酯的合成。

研究初期,第一代THRβ激动剂在动物模型中未观察到严重不良反应;然而,eprotirome在犬的毒理研究中观察到软骨损伤,且临床Ⅲ期试验观察到给药6周后,患者肝酶在统计学上显著增加,揭示肝损伤风险,从而终止试验。后续研究证明,这些严重的不良反应是由于THR-β特异性不足引起的。因此,各大新药研发机构正致力于开发对THR-β更高特异性的激动剂,以期避免其毒副作用,保留其对能量代谢的调节作用而达到治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效果。


目前处于开发最前端的候选药物有:



Resmetirom(MGL-3196): 是Madrigal Pharmaceutical开发的口服小分子THR-β高特异性激动剂,目前处于NASH III期临床试验阶段。通过提高对THR-β在肝脏的选择性,研究人员希望获得有益的代谢影响,而不会对心脏和骨骼产生不良影响。Resmetirom的临床Ⅱb期研究结果显示,治疗12周后,与安慰剂相比,Resmetirom治疗患者通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量显著降低(主要终点)(-32.9%resmetirom组vs -10.4%安慰剂组),治疗36周后亦如此(-37.3%化合物20组vs-8.5%安慰剂组)。24.7%的resmetirom治疗患者中NASH消退且纤维化未恶化,安慰剂组中6.5%的患者消退。与安慰剂相比,resmetirom在降低肝酶、致动脉粥样硬化脂质、脂蛋白(a)以及炎症和纤维化标志物方面也显示出显著作用。

VK2809: 最初由Metabasis Therapeutics 发现,目前正由Viking Therapeutics开发。VK2809是一种口服小分子前药。前药被CYP3A4切割成活性形式,CYP3A4是一种主要在肝脏表达的细胞色素P450。在动物实验中,VK2809减少肝脏脂肪变性,显著改善了血脂水平。在临床Ⅰb期研究中,VK2809可使轻度高胆固醇血症患者低密度脂蛋白(LDL-C)降低15-41%,甘油三酯(TG)降低>30%,心率、心律或血压无变化;临床Ⅱa期研究中,VK2809在12周的治疗后与安慰剂相比降低了LDL-C,通过MRI-PDFF测量的肝脂含量显著降低(相对调整约44-50%,绝对调整约8-10%)。肝酶与安慰剂组相比无差别,无“临床意义”的TSH轴激素变化,安全性总体良好。目前VK2809正在开展临床Ⅱb期研究。



关于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重症类型,由肝脏中脂肪过量堆积所致。NASH与慢性肝脏炎症和肝细胞损伤有关,可导致纤维化、肝硬化,最终导致肝癌或肝功能衰竭。全球NAFLD和NASH发生率正快速上升,与肥胖发生率攀升有关。目前还没有获批用于治疗NASH的药物。


关于Terns Pharmaceuticals拓臻生物

Terns Pharmaceuticals拓臻生物是一家专注于慢性肝脏疾病以及癌症的临床阶段全球创新药企业,在中国上海和美国旧金山湾区均设有研发中心。公司目前正在推进一系列非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及癌症领域的不同治疗靶点的创新药。拓臻拥有优异的疾病生物学,药物化学,临床研发团队,致力于把更好的疗法带给中国的和全球的患者。


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